VICTRELIS 200 mg, gélule, boîte de 4 étuis de 84

Victrelis est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique (CHC) due au virus VHC de génotype 1, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, chez les patients adultes atteints de maladie hépatique compensée, non préalablement traités ou en échec à un précédent traitement. Voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques.

Victrelis, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, est contre-indiqué :

• Chez les patients ayant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique Composition.

• Chez les patients atteints d'hépatite auto-immune.

• En cas d'administration conjointe avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A4/5 et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou engageant le pronostic vital tels que midazolam et triazolam administrés par voie orale, bépridil, pimozide, luméfantrine, halofantrine, inhibiteurs de la tyrosine kinase, simvastatine, lovastatine, quétiapine, alfuzosine, silodosine et dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

• Grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine pour plus d'informations.

Anémie

La survenue d'une anémie a été rapportée avec le traitement par peginterféron alfa et ribavirine à la semaine de traitement 4. L'ajout de Victrelis au peginterféron alfa et à la ribavirine est associé à une baisse supplémentaire des concentrations d'hémoglobine d'approximativement 1 g/dL à la semaine de traitement 8 par comparaison avec le traitement de référence (voir rubrique Effets indésirables). Dans les essais cliniques comparant l'association Victrelis, peginterféron alfa 2-b et ribavirine à peginterféron alfa 2-b et ribavirine seuls, le délai médian entre l'initiation du traitement et l'apparition d'un taux d'hémoglobine inférieur à 10 g/dL a été similaire (respectivement 71 jours avec un intervalle de 15­337 jours et 71 jours avec un intervalle de 8-337 jours). Une numération formule sanguine complète (avec une formule leucocytaire) doit être obtenue avant le traitement ainsi qu'aux semaines de traitement 2, 4, 8, 12 et devra être surveillée attentivement à d'autres moments, lorsque le tableau clinique le justifie. Si l'hémoglobine est < 10 g/dL (ou < 6,2 mmol/L), une prise en charge de l'anémie pourra être nécessaire (voir rubrique Effets indésirables).

La réduction de la dose de ribavirine est la stratégie privilégiée pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des informations concernant la réduction de la dose et/ou l'arrêt de la ribavirine. Si un arrêt définitif de la ribavirine est nécessaire, alors le peginterféron alfa et Victrelis devront également être arrêtés.

Dans une étude comparant la réduction de la dose de ribavirine et l'utilisation d'agents stimulant l'érythropoïèse dans la prise en charge de l'anémie induite par le traitement, l'utilisation d'agents stimulant l'érythropoïèse a été associée à un risque accru d'événements thrombo-emboliques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Neutropénie

L'ajout de Victrelis au peginterféron alfa-2b et à la ribavirine a conduit à une augmentation de l'incidence des neutropénies dont les neutropénies de grade 3-4 par rapport à peginterféron alfa-2b et ribavirine seuls (voir rubrique Effets indésirables).

La fréquence des infections sévères ou mettant en jeu le pronostic vital tend à être plus élevée dans les bras traités par Victrelis que dans le bras contrôle. Une numération formule sanguine complète (avec une formule leucocytaire) doit être obtenue avant le traitement ainsi qu'aux semaines 2, 4, 8, 12 et devra être surveillée attentivement à d'autres moments, lorsque le tableau clinique le justifie. Des diminutions du nombre de neutrophiles peuvent nécessiter une réduction de la dose de peginterféron alfa ou l'arrêt du traitement. Si l'arrêt définitif du peginterféron alfa est nécessaire, alors la ribavirine et Victrelis devront également être arrêtés. Il est recommandé d'évaluer et de traiter rapidement les infections.

Utilisation en association avec peginterféron alfa-2a par rapport à peginterféron alfa-2b L'association de Victrelis avec le peginterféron alfa-2a et la ribavirine était associée à une augmentation du taux de neutropénie (dont neutropénie de grade 4) et à une augmentation du taux d'infections par rapport à l'association avec le peginterféron alfa-2b et la ribavirine.

Veuillez consulter le résumé des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa.

Pancytopénie

Des cas de pancytopénie ont été rapportés chez des patients recevant Victrelis en association au peginterféron alfa et à la ribavirine. Une numération formule sanguine complète (avec une formule leucocytaire) doit être obtenue avant le traitement ainsi qu'aux semaines 2, 4, 8 et 12 et devra être surveillée attentivement à d'autres moments, lorsque le tableau clinique le justifie.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité graves ou aiguës (par ex. urticaire, angio-oedème) ont été observées lors du traitement par Victrelis, peginterféron alfa et ribavirine. Si une telle réaction se produit, le traitement doit être suspendu et un traitement médical approprié doit être immédiatement instauré (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables).

Médicaments contenant de la drospirénone

Des précautions doivent être prises avec les patients prenant des médicaments contenant de la drospirénone atteints d'affections qui les prédisposent à l'hyperkaliémie ou prenant des diurétiques épargneurs de potassium. D'autres méthodes contraceptives doivent être envisagées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Monothérapie par les inhibiteurs de la protéase du VHC

D'après les résultats d'études cliniques, Victrelis ne doit pas être utilisé seul en raison d'un risque de résistance fortement accru en l'absence d'association à des traitements anti-VHC (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

L'effet d'un traitement par Victrelis sur l'activité des inhibiteurs de la protéase du VHC qui seront administrés ultérieurement, y compris un nouveau traitement par Victrelis, est inconnu.

Utilisation chez les patients co-infectés par le VIH

Victrelis, en association au peginterféron alfa et à la ribavirine, a été étudié chez 98 patients au total (64 dans le bras Victrelis), co-infectés par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) et par le VHC de génotype 1, et préalablement non-traités pour leur infection chronique par le VHC (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Pour les données concernant les interactions médicamenteuses avec les agents antirétroviraux, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

Utilisation chez les patients co-infectés par le VHB

La tolérance et l'efficacité de Victrelis, seul ou associé à peginterféron alfa et ribavirine, dans le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1 chez les patients co-infectés par le Virus de l'Hépatite B (VHB) et le VHC n'ont pas été étudiées.

Utilisation chez les patients transplantés

La tolérance et l'efficacité de Victrelis, seul ou associé à peginterféron alfa et ribavirine, dans le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1 chez les patients ayant subi une greffe du foie ou de tout autre organe, n'ont pas été étudiées (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation chez les patients ayant un génotype du VHC autre que le génotype 1

La tolérance et l'efficacité de Victrelis, seul ou associé à peginterféron alfa et ribavirine, dans le traitement de l'hépatite C chronique de génotype autre que le génotype 1 n'ont pas été établies.

Utilisation chez les patients en échec à un précédent traitement par inhibiteur de protéase du VHC

La tolérance et l'efficacité de Victrelis, seul ou associé à peginterféron alfa et ribavirine, dans le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1 n'ont pas été étudiées chez les patients en échec à un précédent traitement par Victrelis ou d'autres inhibiteurs de protéase du VHC.

Inducteurs puissants du CYP3A4

L'utilisation concomitante de Victrelis avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénitoïne) n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation chez les patients atteints de troubles héréditaires rares

Victrelis contient du lactose. Les patients ayant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Effets arythmogènes

Les données disponibles (voir rubrique Données de sécurité précliniques) incitent à la prudence chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT (allongement congénital de l'intervalle QT, hypokaliémie).

Le profil de sécurité d'emploi de l'association Victrelis, peginterféron alfa-2b et ribavirine, a été établi d'après les données de sécurité d'emploi poolées issues de deux essais cliniques réalisés : l'un chez des patients naïfs de traitement et l'autre chez des patients en échec à un précédent traitement et représentant ainsi un total d'environ 1 500 patients (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient : fatigue, anémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi), nausées, céphalées et dysgueusie.

Le motif le plus fréquent de réduction de dose était l'anémie, qui est survenue plus fréquemment chez les sujets recevant l'association Victrelis, peginterféron alfa-2b et ribavirine que chez les sujets recevant uniquement peginterféron alfa-2b et ribavirine.

Les effets indésirables sont listés selon les classes de systèmes d'organes (voir Tableau 3). Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés par fréquence selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Tableau 3

Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques avec l'association Victrelis, peginterféron alfa-2b et ribavirine^{† et ‡}

Description de certains effets indésirables

Anémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Une anémie a été observée chez 49 % des sujets traités par l'association Victrelis, peginterféron alfa-2b et ribavirine, et chez 29 % des sujets traités uniquement par peginterféron alfa-2b et ribavirine. Victrelis a été associé à une diminution supplémentaire d'environ 1 g/dL de la concentration en hémoglobine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les diminutions moyennes des valeurs de l'hémoglobine par rapport aux valeurs de référence étaient plus importantes chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par rapport aux patients naïfs de traitement. Les modifications de dose en raison d'une anémie/anémie hémolytique ont été deux fois plus nombreuses chez les patients traités par l'association Victrelis, peginterféron alfa-2b et ribavirine (26 %) que chez les patients uniquement sous peginterféron alfa-2b et ribavirine (13 %).

Dans les essais cliniques, la proportion de sujets ayant reçu de l'érythropoïétine pour la prise en charge de l'anémie était de 43 % (667/1 548) des sujets dans les bras traités par Victrelis, et de 24 % (131/547) des sujets chez ceux recevant uniquement peginterféron alfa-2b et ribavirine. La majorité des sujets anémiques ont reçu de l'érythropoïétine lorsque les taux d'hémoglobine étaient < 10 g/dL (ou 6,2 mmol/L). La proportion de sujets ayant reçu une transfusion pour la prise en charge de l'anémie était de 3 % chez les sujets dans les bras traités par Victrelis, par rapport à < 1 % chez ceux recevant uniquement peginterféron alfa-2b et ribavirine.

Neutrophiles (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

La proportion de sujets présentant une diminution des neutrophiles était supérieure dans les bras traités par Victrelis par rapport aux sujets recevant uniquement peginterféron alfa-2b et ribavirine. La proportion de patients présentant une neutropénie de grade 3-4 (numération des neutrophiles < 0,75 x 10⁹/L) était plus élevée chez les patients traités par le bocéprévir (29 %) que chez les patients traités par placebo (17 %), en association avec peginterféron alfa-2b et ribavirine. Sept pour cent des sujets recevant l'association de Victrelis avec peginterféron alfa-2b et ribavirine avaient une numération des neutrophiles < 0,5 x 10⁹/L (neutropénie de grade 4) par rapport à 4 % des sujets recevant uniquement peginterféron alfa-2b et ribavirine.

Utilisation en association avec peginterféron alfa-2a : voir la section spécifique dans la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Plaquettes

La numération plaquettaire était diminuée chez les sujets dans les bras traités par Victrelis (3 %) par rapport aux sujets recevant uniquement peginterféron alfa-2b et ribavirine (1 %). Dans les deux bras de traitement, les patients cirrhotiques avaient un risque accru de présenter une thrombocytopénie de grade 3-4 par rapport aux patients non cirrhotiques.

Autres paramètres biologiques

L'ajout de Victrelis au peginterféron alfa-2b et à la ribavirine a été associé à une hausse de l'incidence de l'augmentation de l'acide urique, des triglycérides et du cholestérol total par rapport à peginterféron alfa-2b et ribavirine seuls.

Patients co-infectés par le VIH

Le profil de tolérance de Victrelis chez les patients co-infectés VHC/VIH-1 (n = 64) était globalement similaire au profil de tolérance des patients uniquement infectés par le VHC.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Grossesse

Victrelis, associé à la ribavirine et au peginterféron alfa, est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir rubrique Contre-indications).

Aucun effet sur le développement foetal n'a été observé chez le rat et le lapin (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il n'y a pas de données sur l'utilisation de Victrelis chez la femme enceinte.

En raison du traitement combiné avec le peginterféron alpha et la ribavirine, toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires féminines des patients de sexe masculin. Par conséquent, les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace durant toute la durée du traitement et durant les quatre mois suivant son arrêt. Les patients masculins ou leurs partenaires féminines doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et durant les sept mois suivant son arrêt.

Consultez le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine et du peginterféron alfa pour plus d'informations.

Allaitement

Le bocéprévir et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait du rat (voir rubrique Données de sécurité précliniques). On ne sait pas si le bocéprévir est excrété dans le lait humain.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu.

La décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Victrelis, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible sur l'effet de Victrelis sur la fertilité chez l'homme. Des effets sur la fertilité et les cellules de Sertoli ont été observés chez le rat mais pas chez la souris ni le singe. Les données cliniques (analyses de sperme et taux d'inhibine B - [une glycoprotéine produite par les cellules de Sertoli - utilisée comme marqueur de substitution de la fonction testiculaire]) n'ont pas montré d'altération de la fonction testiculaire. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez le rat ont montré des effets du bocéprévir et/ou ses métabolites sur la fécondité qui, chez la femelle, se sont avérés réversibles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Victrelis est un inhibiteur puissant du CYP3A4/5. L'exposition aux médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4/5 peut être augmentée lorsqu'ils sont administrés avec Victrelis, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leurs effets thérapeutiques et indésirables (voir Tableau 2). Victrelis n'inhibe pas et n'induit pas les autres enzymes du CYP450.

In vitro, le bocéprévir s'est révélé être un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (PRCS). Les inhibiteurs de ces transporteurs peuvent potentiellement augmenter les concentrations de bocéprévir ; les conséquences cliniques de ces interactions ne sont pas connues. Une étude clinique d'interactions médicamenteuses avec la digoxine a démontré que, in vivo, le bocéprévir est un faible inhibiteur de la P-gp, augmentant l'exposition à la digoxine de 19 %. Une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats du transporteur d'efflux P-gp, tels que la digoxine ou le dabigatran, doit être anticipée (voir Tableau 2).

Victrelis est en partie métabolisé par le CYP3A4/5. L'administration conjointe de Victrelis et de médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A4/5 pourrait augmenter ou diminuer l'exposition à Victrelis (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Victrelis, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, est contre-indiqué en cas d'administration conjointe de médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A4/5 et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou engageant le pronostic vital, tels que midazolam et triazolam administrés par voie orale, bépridil, pimozide, luméfantrine, halofantrine, inhibiteurs de la tyrosine kinase, simvastatine, lovastatine, quétiapine, alfuzosine, silodosine et dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine) (voir rubrique Contre-indications).

Le bocéprévir est principalement métabolisé par l'aldo-kéto réductase (AKR). Dans les essais d'interactions médicamenteuses avec le diflunisal et l'ibuprofène, des inhibiteurs de l'AKR, l'exposition au bocéprévir n'a pas augmenté dans des proportions cliniquement significatives. Victrelis peut être administré conjointement à des inhibiteurs de l'AKR.

L'utilisation concomitante de Victrelis avec la rifampicine ou les anticonvulsivants (tels que phénytoïne, phénobarbital ou carbamazépine) peut significativement réduire l'exposition plasmatique de Victrelis. Aucune donnée n'est disponible, par conséquent l'association du bocéprévir avec ces médicaments n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des précautions doivent être prises avec les médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT tels que amiodarone, quinidine, méthadone, pentamidine et certains neuroleptiques.

Le Tableau 2 fournit des recommandations posologiques résultant des interactions médicamenteuses avec Victrelis. Ces recommandations sont basées soit sur des études d'interactions médicamenteuses (indiquées avec un *), soit sur des interactions prévisibles, en raison de l'amplitude attendue de l'interaction et du risque potentiel d'effets indésirables graves ou de perte d'efficacité.

La modification quantitative (%) et les flèches (↑ = augmentation, ↓ = diminution, ↔ = pas de changement) servent à refléter l'amplitude et la direction du changement du rapport des moyennes, estimé pour chaque paramètre pharmacocinétique.

Tableau 2

Données d'interactions pharmacocinétiques

Le traitement par Victrelis doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.

Posologie

Victrelis doit être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Les Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine (PR) doivent être consultés avant l'instauration du traitement par Victrelis.

La posologie recommandée de Victrelis est de 800 mg administrés par voie orale trois fois par jour avec de la nourriture (un repas ou un en-cas léger). La dose journalière maximale de Victrelis est de 2 400 mg. L'administration sans nourriture peut être associée à une perte d'efficacité marquée en raison d'une exposition sous-optimale.

Patients non cirrhotiques non préalablement traités ou en échec à un précédent traitement

Pour certains sous-groupes, les recommandations posologiques suivantes diffèrent des schémas étudiés dans les essais de phase 3 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Tableau 1

Durée du traitement adaptée en fonction de la cinétique virale précoce (Response-Guided Therapy/ RGT) chez les patients non cirrhotiques non préalablement traités ou en échec à un précédent traitement par interféron et ribavirine

Tous les patients cirrhotiques et répondeurs nuls:

- La durée de traitement recommandée est de 48 semaines: 4 semaines de bithérapie avec peginterféron alfa + ribavirine puis 44 semaines de trithérapie avec peginterféron alfa + ribavirine + Victrelis. (Voir la règle d'arrêt de traitement dans le Tableau 1 pour tous les patients.)

o La durée de la trithérapie après les 4 premières semaines de bithérapie ne doit pas être inférieure à 32 semaines. Etant donné l'augmentation du risque d'effets indésirables avec Victrelis (en particulier l'anémie) si le patient ne peut pas tolérer le traitement, on peut envisager d'administrer 12 semaines de bithérapie lors des 12 dernières semaines de traitement au lieu de la trithérapie (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Oublis de prises

Si un patient oublie une dose et qu'il reste moins de deux heures avant la prise de la prochaine dose, la dose oubliée ne doit pas être prise.

Si un patient oublie une dose et qu'il reste deux heures ou plus avant la prise de la prochaine dose, le patient doit prendre la dose oubliée avec de la nourriture et reprendre les horaires habituels de prise.

Réduction de dose

Il n'est pas recommandé de réduire la dose de Victrelis.

Si un patient présente un effet indésirable grave potentiellement lié au peginterféron alfa et/ou à la ribavirine, la posologie de peginterféron alfa et/ou de ribavirine doit être réduite. Consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine pour des informations complémentaires sur les modalités de réduction de dose et/ou d'arrêt de la prise du peginterféron alfa et/ou de la ribavirine. Victrelis ne doit pas être administré en l'absence de peginterféron alfa et ribavirine.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose de Victrelis n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale, quel qu'en soit le degré (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose de Victrelis n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère. Victrelis n'a pas été étudié chez les patients avec une cirrhose décompensée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de Victrelis chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Sujets âgés

Les études cliniques sur Victrelis n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. L'expérience d'autres études cliniques n'a pas permis d'identifier de différences de réponse entre les patients âgés et les plus jeunes (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Soulever l'opercule pour obtenir les gélules. Victrelis doit être pris par voie orale avec de la nourriture (un repas ou un en-cas léger).

2 ans.

Précautions particulières de conservation :
Conservation par le pharmacien

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conservation par le patient

• A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) jusqu'à la date de péremption.

OU

• A conserver en dehors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 30°C pendant une période ne dépassant pas 3 mois, jusqu'à la date de péremption. Après cette période, le produit doit être jeté.

A conserver dans la plaquette thermoformée d'origine à l'abri de l'humidité.

Sans objet.

Des doses journalières de 3 600 mg ont été prises par des volontaires sains pendant 5 jours sans effets indésirables symptomatiques.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par Victrelis. Le traitement du surdosage par Victrelis doit consister en des mesures de soutien générales, notamment la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient.

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC : J05AE12

Mécanisme d'action

Le bocéprévir est un inhibiteur de la protéase NS3 du VHC. Le bocéprévir se lie de manière covalente mais réversible à la sérine (Ser139) du site actif de la protéase NS3 par l'intermédiaire d'un groupement fonctionnel (alpha)-kétoamide afin d'inhiber la réplication virale dans les cellules hôtes infectées par le VHC.

Activité antivirale en culture cellulaire

L'activité antivirale du bocéprévir a été évaluée par un dosage biochimique des inhibiteurs à liaison lente de la protéase NS3 et dans le système réplicon du VHC de génotypes 1a et 1b. Les valeurs IC₅₀ et IC₉₀ pour le bocéprévir contre des réplicons de différents génotypes 1b allaient de 200 à 600 nM et de 400 à 900 nM, respectivement, dans une épreuve de culture cellulaire de 72 heures. La perte de réplicon d'ARN semble être du premier ordre par rapport au moment du traitement. Le traitement à IC₉₀ pendant 72 heures a provoqué une chute de réplicon d'ARN de 1-log₁₀. Une exposition prolongée a provoqué une diminution de 2-log des taux d'ARN du VHC au Jour 15. Dans un réplicon de génotype 1a, les valeurs IC₅₀ et IC₉₀ pour le bocéprévir étaient respectivement de 900 nM et 1 400 nM.

L'évaluation de différentes associations du bocéprévir et de l'interféron alfa-2b produisant 90 % de suppression de réplicon d'ARN a mis en évidence l'additivité de l'effet ; aucune preuve de synergie ou d'antagonisme n'a été détectée.

Résistance

L'activité du bocéprévir contre le réplicon du VHC de génotype 1a a été réduite (de 2 à 6 fois) par les substitutions suivantes d'acides aminés dans le domaine de la protéase NS3 : V36A/L/M, Q41R, T54A/S, V55A, R155K et V158I. Une diminution de la sensibilité au bocéprévir de plus de 10 fois a été conférée par les substitutions d'acides aminés R155T et A156S. Les substitutions uniques V551 et D168N n'ont pas diminué la sensibilité au bocéprévir. Les substitutions doubles suivantes d'acides aminés ont conféré une diminution de la sensibilité au bocéprévir de plus de 10 fois : V55A+I170V, T54S+R155K, R155K+D168N, R155T+D168N et V36M+R155K.

L'activité du bocéprévir contre le réplicon du VHC de génotype 1b a été réduite (de 2 à 8 fois) par les substitutions suivantes d'acides aminés dans le domaine de la protéase NS3 : V36A/M, F43S, T54A/G/S, V55A, R155K/G, V158I, V170M et M175L. Une diminution de la sensibilité au bocéprévir de plus de 10 fois a été conférée par les substitutions d'acides aminés A156S/T/V, V170A, R155W+A156G et V36M+R155K. La substitution unique D168V n'a pas diminué la sensibilité au bocéprévir.

Dans une analyse poolée des sujets naïfs de traitement et des sujets en échec à un précédent traitement ayant reçu 4 semaines de peginterféron alfa-2b et ribavirine, suivies de Victrelis 800 mg trois fois par jour associé à peginterféron alfa-2b et ribavirine dans deux études de phase III, des RAV post-inclusion ont été détectés chez 15 % des sujets. Parmi les sujets traités par Victrelis qui n'ont pas obtenu une réponse virologique prolongée (RVP) dont les échantillons ont été analysés, 53 % présentaient des RAV post-inclusion.

Les RAV post- inclusion les plus fréquemment détectés (> 25 % des sujets) chez ces sujets étaient les substitutions d'acides aminés V36M (61 %) et R155K (68 %) chez les sujets infectés par un virus de génotype 1a et T54A (42 %), T54S (37 %), A156S (26 %) et V170A (32 %) chez les sujets infectés par un virus de génotype 1b.

Chez les sujets traités par Victrelis, la réponse à l'interféron (définie comme une diminution ≥ 1-log₁₀ de la charge virale à la semaine de traitement 4) était associée à la détection de moins de RAV, 6 % de ces sujets présentant des RAV, par rapport à 41 % des sujets ayant une diminution < 1-log₁₀ de la charge virale à la semaine de traitement 4 (mauvais répondeurs à l'interféron).

Chez les sujets traités par Victrelis n'ayant pas atteint une RVP et dont les échantillons post-inclusion ont été analysés pour détecter des RAV, la réponse à l'interféron était associée à la détection de moins de RAV, 31 % de ces sujets ayant des RAV post- inclusion, par rapport à 69 % des sujets ayant une diminution < 1-log₁₀ de la charge virale à la semaine de traitement 4.

Des RAV ont été détectés chez 8 % des patients à l'inclusion par séquençage de population. Globalement, la présence de RAV à l'inclusion n'a pas semblé avoir un lien notable avec la réponse au traitement chez les sujets recevant Victrelis en association avec le peginterféron alfa-2b et la ribavirine. Cependant, parmi les patients mauvais répondeurs à l'interféron alfa-2b/ribavirine pendant la phase d'initiation de 4 semaines, l'efficacité de Victrelis s'est avérée réduite pour ceux dont les variants V36M, T54S, V55A ou R155K avaient été détectés à l'inclusion. Les sujets présentant ces variants à l'inclusion ainsi qu'une réponse diminuée à peginterféron alfa-2b/ribavirine représentaient environ 1 % des sujets traités par Victrelis.

L'analyse des données de suivi des sujets traités par bocéprévir n'ayant pas atteint une RVP a montré que la population du virus de type sauvage augmentait et que la majorité des variants résistants au bocéprévir (RAV) devenait indétectable au cours du temps, après la fin du traitement par bocéprévir. Sur les 314 sujets naïfs et prétraités issus des études de phase 2/3 (P03523, P03659, P05216, et P05101) n'ayant pas atteint une RVP et chez qui des variants résistants au bocéprévir étaient apparus au cours du traitement, 73 % (228/314) ne présentaient plus aucun RAV aux locus associés à une résistance au bocéprévir, détectés par séquençage de population, dans les 3 ans suivant la fin du traitement. Parmi les variants, 91 % des V36M, 98 % des T54A, 71 % des T54S, 78 % des V55A, 76 % des R155K, 92 % des A156S, 96 % des I/V170A, 77 % des R155K+T54S et 95 % des R155K+V36M étaient indétectables par séquençage de population. Le délai médian pour que tous les RAV deviennent indétectables était de 1,11 an.

Parmi les 314 sujets, 230 étaient infectés par le génotype 1a du VHC et 84 étaient infectés par le génotype 1b du VHC. Soixante-dix pour cent (70 %) (162/230) des sujets de génotype 1a ne présentaient plus aucun RAV aux locus associés à une résistance au bocéprévir, détectés par séquençage de population. Le délai médian pour que tous les RAV deviennent indétectables était de 1,17 an pour le génotype 1a. Les délais médians pour que les principaux variants résistants au bocéprévir observés chez les patients du génotype 1a (> 10 %) deviennent indétectables étaient : R155K+V36M, 0,69 an ; V36M, 0,89 an ; R155K+T54S, 1,05 an ; R155K, 1,08 an ; et T54S, 1,14 an. En comparaison, 79 % (66/84) des sujets de génotype 1b ne présentaient plus aucun RAV aux locus associés à une résistance au bocéprévir, détectées par séquençage de population. Le délai médian pour que tous les RAV deviennent indétectables était de 1,04 an pour le génotype 1b. Les délais médians pour que les principaux variants résistants au bocéprévir observés chez les patients de génotype 1b (> 10 %) deviennent indétectables étaient : I/V170A, 0,46 an ; T54A, 0,47 an ; V55A, 0,83 an ; A156S, 0,89 an; et T54S, 1,11 an.

Efficacité

L'efficacité de Victrelis en tant que traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1 a été évaluée chez environ 1 500 sujets adultes non préalablement traités (SPRINT-2) ou en échec à un précédent traitement (RESPOND-2) dans des études cliniques de phase III. Dans les deux études, l'ajout de Victrelis au traitement de référence actuel (peginterféron alfa et ribavirine) a significativement augmenté les taux de réponse virologique prolongée (RVP) par rapport au traitement de référence actuel seul. Il est à noter que des analyses rétrospectives corrélant les données entre les deux études pivotales ont conduit à recommander une posologie différente de celle étudiée dans certains sous-groupes de patients.

Patients non préalablement traités

SPRINT-2 (P05216) était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo comparant deux schémas thérapeutiques de Victrelis 800 mg par voie orale trois fois par jour associé à PR [peginterféron alfa-2b 1,5 µg/kg/semaine par voie sous-cutanée et ribavirine en fonction du poids (600-1 400 mg/jour par voie orale divisé en deux prises par jour)] à PR seul chez des sujets adultes atteints d'hépatite C chronique de génotype 1 avec des taux détectables d'ARN-VHC et non préalablement traités par interféron alfa. Les sujets ont été randomisés selon un rapport de 1:1:1 en deux cohortes (cohorte 1 N=938/Caucasiens et cohorte 2/Afro-américains N=159) et stratifiés par génotype du VHC (1a ou 1b) et par charge virale d'ARN-VHC (≤ 400 000 UI/mL vs. > 400 000 UI/mL) dans l'un des trois bras de traitement suivants :

• Peginterféron alfa-2b + ribavirine pendant 48 semaines (PR48).

• Peginterféron alfa-2b + ribavirine pendant 4 semaines suivi de Victrelis 800 mg trois fois par jour + peginterféron alfa-2b + ribavirine pendant 24 semaines. Les sujets ont ensuite continué avec des schémas différents adaptés en fonction de la cinétique virale à la semaine de traitement (S) 8 (Victrelis-RGT). Le traitement par Victrelis a été limité à 24 semaines pour tous les patients de ce bras.

     o      Les sujets présentant un taux d'ARN-VHC indétectable à S 8 (répondeurs rapides) et qui étaient également négatifs à S 24 ont arrêté le traitement et sont entrés dans la phase de suivi à la visite S 28.

     o      Les sujets présentant un taux d'ARN-VHC détectable à S 8 ou toute semaine de traitement ultérieure, mais qui étaient ensuite négatifs à S 24 (répondeurs lents) ont reçu un placebo en aveugle à la visite S 28 et ont continué le traitement par peginterféron alfa-2b + ribavirine pendant 20 semaines supplémentaires, soit une durée de traitement totale de 48 semaines.

• Peginterféron alfa-2b + ribavirine pendant 4 semaines suivi de Victrelis 800 mg trois fois par jour + peginterféron alfa-2b + ribavirine pendant 44 semaines (Victrelis-PR48).

Tous les sujets présentant un taux d'ARN-VHC plasmatique détectable à S 24 ont arrêté le traitement. La Réponse Virologique Prolongée (RVP) au traitement était définie par un taux plasmatique d'ARN-VHC indétectable¹ à la semaine 24 de suivi.

L'ajout de Victrelis à peginterféron alfa-2b et ribavirine a significativement augmenté les taux de RVP par rapport à peginterféron alfa-2b et ribavirine seuls dans la cohorte combinée cohorte1+cohorte2 (63 % à 66 % dans les bras traités par Victrelis par rapport à 38 % dans le bras contrôle PR48) pour les sujets randomisés ayant reçu au moins une dose de médicament de l'étude (PTE - population totale étudiée) et a diminué la durée de traitement à 28 semaines pour les répondeurs rapides (voir Tableau 4).

Une analyse secondaire des sujets ayant reçu au moins une dose de Victrelis ou de placebo après la phase initiale de 4 semaines avec peginterféron alfa-2b et ribavirine (population en intention de traiter ITT modifiée - mITT) a montré des taux de RVP dans la cohorte combinée de 67 % à 68 % dans les bras traités par Victrelis par rapport à 40 % dans le bras contrôle PR48.

¹Dans les études cliniques, les taux plasmatiques d'ARN-VHC étaient mesurés à l'aide du test Roche COBAS Taqman dont la limite de détection est de 9,3 UI/mL et la limite de quantification de 25 UI/mL.

Tableau 4

Réponse Virologique Prolongée (RVP)*, Fin De Traitement (FDT) et Taux de Rechutes^† chez les patients non préalablement traités

La réponse à l'interféron (définie comme une diminution ≥ 1-log₁₀ de la charge virale à S 4) était prédictive de la RVP. Les sujets qui étaient répondeurs à l'interféron à la 4^ème semaine de traitement par Victrelis en association avec le peginterféron alfa-2b et la ribavirine ont obtenu des taux de RVP de 79 à 81 %, par rapport à 51 % chez les sujets traités par le traitement de référence. Chez les sujets présentant une diminution de la charge virale < 1-log₁₀ à S 4 (mauvais répondeurs à l'interféron), le traitement par l'association de Victrelis, peginterféron alfa-2b et ribavirine a entraîné des taux de RVP de 28-38 % respectivement, par rapport à 4 % chez les sujets traités par le traitement de référence.

Réponse virologique prolongée (RVP) chez les patients recevant un traitement similaire jusqu'à la semaine de traitement 28

Le Tableau 5 présente la réponse virologique prolongée par bras de traitement chez les patients non préalablement traités qui étaient répondeurs rapides et répondeurs lents et qui ont reçu un traitement similaire jusqu'à la semaine de traitement 28. Cinquante-sept pour cent (208/368) des sujets dans le bras Victrelis-RGT et 56 % (204/366) des sujets dans le bras Victrelis-PR48 avaient un ARN-VHC indétectable à S 8 par rapport à 17 % (60/363) dans le bras PR.

Tableau 5

Réponse Virologique Prolongée (RVP), Fin De Traitement (FDT) et Taux de Rechutes chez les patients non préalablement traités (répondeurs rapides et lents)

De façon conservative, compte tenu des données limitées chez les patients naïfs répondeurs lents, il est recommandé de prolonger la durée du traitement en trithérapie à 32 semaines par rapport à la durée testée de 24 semaines, pour une durée totale de traitement de 48 semaines.

Patients co-infectés par le VIH

L'étude P05411 était une étude de phase II randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo comparant Victrelis 800 mg par voie orale trois fois par jour associé à PR [1,5 µg/kg/semaine de peginterféron alfa-2b par voie sous-cutanée et ribavirine à la posologie adaptée en fonction du poids (comprise entre 600 et 1 400 mg/jour par voie orale)] à PR seul chez les sujets co-infectés par le VIH et le VHC de génotype 1, préalablement non-traités pour leur infection chronique par le VHC. Les sujets étaient traités pendant 4 semaines par PR, puis pendant 44 semaines par Victrelis, ou par placebo, associés à PR. Les sujets suivaient un traitement antirétroviral avec une infection VIH stable (charge virale VIH-1 < 50 copies/mL et taux de CD4 ≥ 200 cellules/µL). La majorité des sujets (87 %, 85/98) prenaient un inhibiteur de protéase du VIH (IP) boosté par le ritonavir associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH (INTI). L'atazanavir était le plus commun des IP du VIH pris, suivis, par le lopinavir et le darunavir. Les sujets étaient randomisés selon un ratio 2 :1 et stratifiés selon le stade cirrhose/fibrose et le taux d'ARN-VHC (< 800 000 UI/mL vs ≥ 800 000 UI/mL) à l'inclusion.

Le taux de RVP était de 62,5 % (40/64) chez les sujets traités par Victrelis, associé à PR et de 29,4 % (10/34) chez les sujets traités par PR seul (voir tableau 6).

Pour le nombre limité de sujets co-infectés n'ayant pas atteint une RVP et pour lesquels le séquençage de population était effectué, la prévalence des RAV post-inclusion était plus élevée que celle des sujets mono-infectés de l'étude SPRINT 2.

Tableau 6

Réponse Virologique Prolongée (RVP)*, Fin De Traitement (FDT) et Taux de rechute^† du VHC chez les sujets préalablement non-traités et co-infectés par le VIH

^* La Population Totale Etudiée (PTE) comprenait tous les sujets randomisés (N=98) ayant reçu au moins une dose de médicament de l'étude (peginterféron alfa-2b, ribavirine ou Victrelis). L'âge moyen des sujets randomisés était de 43,6 ans. La répartition ethnique des sujets était la suivante : 82 % de Caucasiens, 18 % de Non- Caucasiens, 14 % d'Afro-Américains, 3 % d'Asiatiques et 1 % de Multiethniques. La distribution par sexe était : 69 % d'hommes et 31 % de femmes. L'étude incluait 5 sujets atteints de cirrhose dont 4 étaient dans le bras Victrelis.

^† Le taux de rechute pour le VHC était la proportion de sujets présentant un taux d'ARN-VHC indétectable à la fin du traitement (FDT) et un taux d'ARN-VHC détectable à la fin du suivi (FDS) parmi les sujets ayant un taux indétectable à la fin du traitement (FDT) et sans données manquantes à la fin du suivi (FDS).

^‡ RVP : définie par un ARN-VHC plasmatique indétectable¹ à la semaine 24 de suivi (SS24). Dernière valeur disponible au cours ou après la semaine 24 de suivi. Si cette valeur n'était pas disponible, elle était remplacée par la valeur à la semaine 12 de suivi (SS12).

¹ Dans les études cliniques, les taux plasmatiques d'ARN-VHC étaient mesurés à l'aide du test Roche COBAS Taqman dont la limite de détection est de 9,3 UI/mL et la limite de quantification de 25 UI/mL.

Absorption

Le bocéprévir a été absorbé après administration orale avec un T_max médian de 2 heures. L'ASC à l'état d'équilibre, Cmax et Cmin ont augmenté de manière moindre que proportionnelle à la dose et les expositions individuelles se chevauchaient sensiblement à 800 mg et 1 200 mg, ce qui suggère une absorption diminuée à des doses plus élevées. L'accumulation est minime et l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint au bout d'environ 1 jour à raison d'une administration trois fois par jour.

Chez les sujets sains ayant reçu uniquement 800 mg trois fois par jour, l'exposition au bocéprévir a été caractérisée par une ASC(t) de 6 147 ng.h/ml, C_max de 1 913 ng/ml, et C_min de 90 ng/ml. Les résultats pharmacocinétiques étaient similaires chez les sujets sains et les sujets infectés par le VHC.

La biodisponibilité absolue de Victrelis n'a pas été étudiée.

Effets de la nourriture sur l'absorption orale

Victrelis doit être administré avec de la nourriture. La nourriture a augmenté l'exposition au bocéprévir jusqu'à 60 % à la posologie de 800 mg trois fois par jour lorsqu'il était administré avec un repas, par rapport à l'état à jeun. La biodisponibilité du bocéprévir ne dépend pas du type de repas (par ex. riche en graisses vs. pauvre en graisses) ou qu'il soit pris 5 minutes avant de manger, pendant le repas ou immédiatement après la fin du repas.

Distribution

Le bocéprévir a un volume de distribution apparent moyen (Vd/F) d'approximativement 772 l à l'état d'équilibre. La fixation aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 75 % après une dose unique de Victrelis 800 mg. Le bocéprévir est administré sous forme d'un mélange approximativement égal de deux diastéréoisomères qui s'interconvertissent rapidement dans le plasma. A l'état d'équilibre, le ratio d'exposition pour les deux diastéréoisomères est approximativement de 2/1, le diastéréoisomère prédominant étant pharmacologiquement actif.

Biotransformation

Les études in vitro montrent que le bocéprévir est principalement métabolisé par la voie médiée par l'aldo-kéto-réductase (AKR) en métabolites kéto-réduits inactifs contre le VHC. Après une dose orale unique de 800 mg de ¹⁴C-bocéprévir, les métabolites circulant les plus abondants étaient un mélange diastéréoisomérique de métabolites kéto-réduits avec une exposition moyenne environ 4fois supérieure à celle du bocéprévir. Le bocéprévir subit également, dans une moindre mesure, un métabolisme oxydatif médié par le CYP3A4/5.

Elimination

Le bocéprévir est éliminé avec une demi-vie plasmatique moyenne (t_1/2) d'environ 3,4 heures. Le bocéprévir a une clairance corporelle totale moyenne (Cl/F) d'environ 161 l/h. Après une dose orale unique de 800 mg de ¹⁴C-bocéprévir, environ 79 % et 9 % de la dose sont excrétés dans les selles et les urines respectivement, approximativement 8 % et 3 % du radiocarbone administré étant éliminés sous forme de bocéprévir dans les selles et les urines. Les données indiquent que le bocéprévir est éliminé principalement par le foie.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Dans une étude sur des patients présentant divers degrés d'insuffisance hépatique chronique stable (légère, modérée et sévère), aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée et aucun ajustement posologique n'est recommandé.

Insuffisance rénale

Aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée entre les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) et les sujets sains. Le bocéprévir n'est pas éliminé par dialyse. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients et chez les patients présentant un degré quelconque d'insuffisance rénale.

Sexe

Dans les études de phase III, aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n'a été observée chez les patients adultes.

Ethnie

L'analyse pharmacocinétique de population de Victrelis a indiqué que l'origine ethnique n'avait aucun effet apparent sur l'exposition.

Age

L'analyse pharmacocinétique de population de Victrelis a indiqué que l'âge n'avait aucun effet apparent sur l'exposition.

Le traitement combiné par Victrelis, peginterféron alfa et ribavirine peut avoir, chez certains patients, une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que les effets suivants ont été signalés : fatigue, étourdissement, syncope, fluctuations de la pression sanguine et vision trouble (Cf. Effets indésirables).

Dans une étude in vitro sur fibres de Purkinje de chien, le bocéprévir a prolongé la durée du potentiel d'action, effet d'autant plus marqué que la fréquence de stimulation était basse ; la pertinence clinique reste incertaine.

Dans les études de toxicité à doses répétées, le bocéprévir induisait une dégénérescence testiculaire chez le rat à des niveaux d'exposition systémique inférieurs à ceux mesurés chez l'homme à la dose thérapeutique recommandée. Ceci n'était pas observé chez la souris ou le singe.

Le bocéprévir n'était pas génotoxique dans une série de tests in vitro ou in vivo, incluant un test de mutation bactérienne, un test sur lymphocytes périphériques humains et un test de micronoyau chez la souris.

Les études de cancérogénicité n'ont pas mis en évidence de potentiel cancérogène. Cependant, une augmentation, non statistiquement significative, de l'incidence des adénomes hépatocellulaires était observée chez la souris à des expositions systémiques 5,7 fois supérieures à celles mesurées chez l'homme à la dose thérapeutique recommandée. Aucun carcinome ou adénome n'a été observé chez le rat. Il est considéré que les tumeurs hépatocellulaires sont dues à une induction enzymatique, et ne sont donc pas pertinentes pour l'Homme.

Le bocéprévir et/ou les produits dérivés du médicament sont excrétés dans le lait des rats femelles allaitantes. L'exposition du nourrisson allaité au bocéprévir est estimée à moins de 1% de la dose.

Chez le rat femelle, le bocéprévir a induit des effets réversibles sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce à une exposition 1,2 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose thérapeutique recommandée. Une diminution de la fertilité a également été observée chez les rats mâles, cet effet étant très probablement lié à une dégénérescence testiculaire (aucune dégénérescence testiculaire n'a été observée chez la souris ou le singe). Le bocéprévir était dépourvu de potentiel embryotoxique ou tératogène chez le rat et le lapin à doses maternotoxiques.

Les données obtenues chez les jeunes rats suggèrent que le profil pharmacocinétique du bocéprévir peut être différent du rat adulte, probablement en raison de l'immaturité de certaines voies métaboliques. Aucune donnée sur l'exposition clinique en pédiatrie n'est disponible (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I

Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en gastro-entérologie et hépatologie, en médecine interne ou en infectiologie

Chaque gélule est composée d'une tête opaque jaune-brun portant le logo « MSD » imprimé à l'encre rouge, et d'un corps opaque blanc cassé portant le code « 314 » imprimé à l'encre rouge.

Plaquettes thermoformées incolores en polychlorotrifluoroéthylène/PVC/aluminium contenant 4 gélules par alvéole. Chaque alvéole est fermée par un opercule pelable thermosoudé selon une configuration de 3 alvéoles par plaquette thermoformée.

Conditionnement multiple contenant 336 (4 étuis de 84) gélules.